A mediados del siglo XVI, Tiziano comenzó a experimentar con la técnica que caracterizaría el último período de su producción y que marcaría un nuevo giro en su obra. Curiosamente, antes de su marcha a Roma, entregó a Pietro Aretino un retrato "privado", como prueba de su estrecho vínculo profesional con el escritor toscano. El retrato es de tal novedad que ni siquiera Aretino fue capaz de comprender su alcance y lo juzgó "más bien esbozado que terminado". Esta es la característica fundamental de un período dedicado más al color que al dibujo, el cual se plasmaba de modo rápido y en ocasiones impreciso, sin diseño preparatorio. El resultado denota la inmediatez y la expresividad, captando la realidad en el momento preciso. Los contornos ya no están definidos con exactitud y las anchas pinceladas son extendidas de modo aparentemente veloz, como queriendo aludir al motivo más que describirlo. La materia pictórica queda en evidencia tanto en el rostro, como, sobre todo, en las ropas, con grumos no alisados y frotados con los dedos. El resultado suele ser personajes en movimiento, impregnados de una animación vital totalmente inédita, en claro contraste con la ejecución caligráfica, ligada al dibujo.

Esta evolución personal es muy importante para la Historia del Arte debido a que supone un precedente de posteriores innovaciones, como el Impresionismo, y la propia evolución de la pintura veneciana del siglo XVI no puede entenderse prescindiendo de él. Sin embargo, recibió infinidad de críticas, que eran auténticos ataques a Tiziano por su escasa atención al dibujo. Un ejemplo de estas críticas es la que le hizo Giorgio Vasari, que a pesar de todo no pudo esconder la innovación del maestro:

Pero es bien cierto que el modo de hacer que tiene en estas últimas es bastante diferente de su estilo juvenil: las primeras obras han sido realizadas con una cierta finura y una diligencia increíble, y pueden ser vistas de cerca y de lejos; las últimas, realizadas a golpes, de forma gruesa y con manchas, no se pueden ver de cerca, mientras que de lejos resultan perfectas. Y ese modo ha sido causa de que muchos, queriendo imitarlo y mostrarse mañosos, hayan hecho torpes figuras; y esto sucede porque, si bien a muchos parece que han sido hechas sin trabajo, no es esa la verdad y se engañan, pues se ve que han sido retocadas y se ha vuelto a ellas tantas veces con los colores, que se advierte el trabajo. Y ese modo bien hecho es juicioso, bello y admirable, pues hace parecer vivas las pinturas y hechas con gran arte, escondiendo las fatigas.

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Otros contemporáneos, como Ludovico Dolce, por el contrario, ensalzan el genio universal de Tiziano:

[..] se ven reunidas a la perfección todas las partes excelentes que a menudo se encuentran divididas entre muchos: además, en cuanto al colorido, no ha habido nadie que se le haya acercado. A Tiziano sólo le corresponde la gloria del perfecto colorido, la cual no tuvo ninguno de los antiguos, o si la tuvo, faltó a quien más o a quien menos a todos los modernos; porque, como digo, él camina con el mismo paso que la naturaleza: de ahí que cualquier figura suya esté viva, se mueva, y las carnes tiemblen.

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Tiziano dominó al menos dos generaciones de pintores venecianos: la de sus contemporáneos, como Lorenzo Lotto o Sebastiano del Piombo, y la de los pintores que tenían la edad de sus hijos, nacidos en torno al tercer decenio del siglo XVI, como Tintoretto y Paolo Veronese. Su interpretación cromática supuso el más influyente legado a sus sucesores en la Escuela veneciana. Tintoretto anunció su taller de pintura prometiendo: El dibujo de Miguel Ángel y el color de Tiziano.

Algunos otros artistas surgieron en la familia siguiendo la estela dejada por Tiziano. Su hermano mayor, por ejemplo, comenzó en la pintura a la par que su hermano pero trabajó ensombrecido por el talento del maestro. Sobresale el cuadro San Vito, en la iglesia homónima de Cadore, del que se dice (con poco rigor) que Tiziano estaba celoso. Sin embargo, la carrera de Francesco se desvió a la milicia y posteriormente a la vida mercantil.

Marco Vecellio, llamado Marco di Tiziano, nieto del pintor, nació en 1545. Acompañó a Tiziano en su vejez aprendiendo sus técnicas de trabajo. Algunas de sus obras más notables son el Encuentro entre Carlos V y Clemente VII en 1529, en el Palacio Ducal de Venecia; una Anunciación, en la iglesia de SS. Giovanni e Paolo; y un Cristo fulminante. Un hijo de Marco llamado Tiziano (o Tizianello) pintó a comienzos del siglo XVII.

A una rama diferente de la familia pertenece Fabrizio di Ettore, pintor fallecido en 1580. Su hermano Cesare, que también dejó algunas pinturas, es más conocido por su libro de grabados sobre indumentaria: Degli abiti antichi et moderni di diverse parti del mondo (1590). Tommaso Vecelli, también pintor, murió en 1620. Otro pariente lejano, Girolamo Dante, que fue aprendiz y ayudante del pintor, fue llamado Girolamo di Tiziano. Algunas de sus pinturas fueron retocadas por el maestro, lo que dificulta distinguirlas de las originales.

Aparte de los miembros de su familia, los aprendices de Tiziano no fueron muy numerosos. Los hermanos Bordone, Paris y Bonifazio, fueron dos de los más destacados. Curiosamente, un genio como El Greco fue eventualmente empleado por Tiziano para realizar los grabados de sus obras, aunque este dato es discutido.

El prestigio de Tiziano se mantuvo aunque la técnica pictórica de su etapa final fue sutilmente criticada por sus sucesores, entre ellos Giorgio Vasari. Por esto, a pesar de los explícitos homenajes de Velázquez, Rembrandt y Goya, el arte senil de Tiziano no fue rehabilitado hasta que no se produjo un cambio radical en la moda. Así lo atestigua el trabajo crítico de Giovanni Battista Cavalcaselle, Tiziano: su vida y tiempo, escrito en colaboración con Joseph Archer Crowe y publicado en 1877, que sigue siendo uno de los principales libros de referencia para el estudio del pintor. En pleno Impresionismo, la técnica del último Tiziano fue defendida con vehemencia:

A esa avanzada edad Tiziano había alcanzado un conocimiento perfecto de los secretos de la naturaleza [...] La potencia de Vecellio, producto de largos años de experiencia, dotaba de seguridad y expresividad cualquier trazo de su pincel. Pero, al mismo tiempo, los años lo habían vuelto completamente realista, y la práctica le había dado la capacidad para reproducir con gran maestría, mediante gruesos trazos, la realidad, aunque no siempre es fiel en la plasmación de los detalles, como sucede en el estilo, más estudiado y quizás más tímido, del primer periodo de su espléndida carrera. No obstante, sería un error creer que la aparente facilidad de las pinturas de este último periodo fuese producto de la mera rapidez de concepción y ejecución; al contrario, pensamos que nuestro pintor dedicó a ellas más tiempo y estudio de lo que se cree, que precisamente en estas pinturas se advierte una de sus mayores destrezas, la de saber ocultar ese esfuerzo constante bajo las apariencias de la mayor naturalidad y espontaneidad de ejecución.